После выхода на орбиту корабль Orion (Integrity) будет отделён от разгонного блока ICPS (Interim Cryogenic Propulsion Stage). Вскоре после этого экипаж выполнит демонстрацию ручного сближения, имитируя стыковку. Этот манёвр необходим для подготовки к миссии Artemis III, в рамках которой Orion должен будет состыковаться с посадочным модулем Human Landing System перед высадкой на поверхность Луны.

В первые сутки полёта астронавты проверят работу систем жизнеобеспечения и проведут серию технических тестов. В этот же период экипаж будет выполнять упражнения на бортовом тренажёре, чтобы оценить влияние микрогравитации на физическое состояние во время длительных перелётов за пределы околоземной орбиты.

Примерно через 24 часа после старта Orion выполнит основной импульс для выхода на траекторию перелёта к Луне. Корабль перейдёт на траекторию свободного возврата, которая в случае аварии позволит экипажу автоматически вернуться к Земле без дополнительного маневрирования. Результаты проверок, проведённых в этот период, будут использоваться при планировании следующих пилотируемых миссий.

На третьи сутки полёта экипаж проведёт демонстрацию сердечно-лёгочной реанимации в условиях микрогравитации, проверит скафандры и протестирует связь с сетью дальней космической связи Deep Space Network. Эти тесты должны подтвердить возможность устойчивой работы систем связи за пределами высокой околоземной орбиты.

На восьмой день миссии астронавты оценят эффективность радиационной защиты корабля. За пределами магнитного поля Земли экипаж подвергается воздействию повышенного уровня космического излучения, поэтому проверка защитных систем является одной из ключевых задач миссии.

В рамках Artemis II будет выполнен ряд медицинских и биологических экспериментов. В эксперименте ARCHeR астронавты будут носить актиграфы для мониторинга активности и циклов сна. В эксперименте AVATAR будут задействованы «органы на чипе» с клетками костного мозга астронавтов для изучения воздействия радиации на ткани человека. Также будет продолжен сбор данных в рамках программы Spaceflight Standard Measures: экипаж будет сдавать образцы крови, слюны и мочи, проходить обследование зрения и мозга, а также участвовать в исследованиях укачивания и работы иммунной системы.

Во время облёта Луны астронавты проведут визуальные наблюдения и фотосъёмку участков обратной стороны, которые не рассматривались вблизи пилотируемыми экипажами более 50 лет. Описание поверхности будет выполняться при консультациях с геологами на Земле и станет частью подготовки к будущим экспедициям с высадкой.

Artemis II станет первой практической проверкой всей пилотируемой архитектуры программы Artemis в дальнем космосе — от ракеты SLS и корабля Orion до систем жизнеобеспечения, связи и медицинского мониторинга. Результаты миссии напрямую определят готовность NASA к первой за полвека высадке человека на Луну.